日本干细胞：DKD患者降糖之胰岛素选择

[本文为疾病百科知识，仅供阅读] 　发布日期：2020-09-22 　　阅读：333

　　对于轻度肾功能受损的糖尿病患者，可以选择口服药物治疗，但需注意药物剂量的调整。而在严重肾功能受损时，非磺脲类促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、某些胰岛素增敏剂、DPP-4抑制剂及某些肠促胰素可能仍有一定的适用范围，但是其安全性尚须更多大规模临床研究结果[2]。因此，对于中重度肾脏损伤或正在接受透析治疗的糖尿病患者，胰岛素无疑是控制血糖的主要治疗方式。

　　不同类型和剂型胰岛素的选择对于不同进程DN的疗效有所不同，在临床工作中，如何依据患者的病程进展，适时起始胰岛素治疗，选用合适的剂型和剂量，对于延缓糖尿病肾病及糖尿病其他并发症的发生、发展具有重要意义。

　　DN可防可控，早期控制好血糖、血压及其他代谢危险因素对于DN的预防具有重要意义。

　　著名DCCT/EDIC研究表明，1型糖尿病患者经过早期强化降糖治疗，随访22年，GFR下降的风险将降低50%[11]。UKPDS研究显示，早期强化降糖可以减少33%的糖尿病肾病的发生或发展[4]。2型糖尿病患者在最初的6月内降低尿蛋白50%，可以使终末期肾病的发生降低45%[12]。对于1型糖尿病患者，在起病初的1年内尿蛋白降低或维持稳定，相对于尿蛋白增加的患者，5年心血管危险性可降低30%[13]。DN使几乎所有口服药的药代动力学发生变化，促泌剂相关的低血糖、双胍类相关的乳酸酸中毒、噻唑烷二酮类药物相关的水钠储留和体重增加发生的风险均增加。因此，肾功能减退时需要胰岛素治疗。

　　对于新发DN患者，一方面口服药的应用受到一定限制，另外通过胰岛素强化治疗可降低尿中炎症因子的排泄而减少蛋白尿[14]。胰岛素在血中半衰期很短，不到5min。胰岛素在肝脏消除60%～80%，在肌肉、脂肪内降解10%～20%，另10%～20%在肾脏消除，只有不到1%的胰岛素以原型从尿排出。研究发现，DN患者肾脏对胰岛素的清除率会降低30%～40%[15]。

　　对于糖尿病CKD患者，影响糖代谢状态和/或胰岛素作用的主要因素包括以下几方面：早期出现的胰岛素抵抗会使高血糖风险增加，另外，肾脏糖异生受损及胰岛素或其他降糖药清除率的延迟导致低血糖发生危险增加[16]。因此，用胰岛素治疗DN患者需注意的两个问题，一是低血糖风险增加，主要与胰岛素清除率降低有关；另一个是胰岛素敏感性降低。前者是导致ESRD死亡的重要原因之一。合理选择胰岛素种类对于血糖的有效控制及低血糖风险的降低至关重要。

　　根据胰岛素作用时间的不同，目前主要分为以下类型：速效胰岛素类似物(门冬胰岛素、赖脯胰岛素)、短效胰岛素(常规人胰岛素、动物胰岛素)、中效胰岛素(NPH)、长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)、预混胰岛素和预混胰岛素类似物。

　　研究发现，与常规胰岛素相比，对于严重糖尿病肾病患者，赖脯胰岛素仍保持着其特有的药代动力学特性，且随着剂量增加，其作用时间仅轻度延长。由此，我们认为胰岛素类似物如赖脯或门冬胰岛素在减少糖尿病肾病低血糖发生风险方面独具优势[15]。甘精胰岛素由于氨基酸成分不同引起等电点改变，水溶性降低，在皮下形成微小沉淀物缓慢释放胰岛素来达到24h控制血糖的效应，可作为基础胰岛素。由于甘精胰岛素的长效作用是通过皮下缓释技术实现的，而非本身代谢时间长，故可以用于糖尿病腹透患者。甘精胰岛素在循环中浓度相对稳定无明显峰值，可以降低低血糖发生率，故较中效胰岛素更适合用于ESRD患者。地特胰岛素虽然与甘精胰岛素相似，但其主要通过与白蛋白结合、解离后缓慢释放到靶器官，因而不宜用于肾病综合征患者。对于糖尿病肾病接受腹透治疗的患者，由于腹透方案的多样性和腹透时影响血糖的因素众多，故推荐采用每日多次皮下注射胰岛素的基础-餐时胰岛素治疗方案。预混胰岛素由于个体间吸收变异性很大，对胰岛素代谢可控性小，所以用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推荐使用[16]。

　　肌酐清除率的估算对于用药和病情评估都至关重要，肌酐清除率低于60ml/min时，胰岛素用量需减少[17]，也有文献根据DN分期。CKDⅠ～Ⅱ期，权衡利弊，任何一种口服降糖药物此时均可应用；CKDⅢ～Ⅴ期，为了避免低血糖的发生，部分口服药需慎用或减量使用，对于这些患者，应该起始胰岛素治疗[18]。尽管糖尿病患者肾功能受损常伴随着胰岛素抵抗的增加，但是胰岛素的用量是随之降低的。胰岛素在肾内的代谢是通过两种截然不同的方式。一种是通过管周毛细血管扩散，胰岛素结合到对侧肾小管上皮细胞的细胞膜被降解；另一种途径是近端肾小管的重吸收，胰岛素在肾小管上皮细胞内被降解成寡肽类或氨基酸。肾脏清除能力下降，通过各种机制导致循环中胰岛素半衰期延长，最终使得糖尿病患者胰岛素需要量减少。

　　有研究发现，存在显性蛋白尿的DN患者与肾功能正常糖尿病患者相比，每日需要的胰岛素量不存在统计学差异[19]。这与我们一般的认识不太相符，主要考虑糖尿病肾病患者组中存在GFR正常或肾功能仅轻度受损者有关。

　　肾功能受损伴随着胰岛素抵抗的增加和胰岛素清除能力的下降，净效应是胰岛素需要量的减少。尽管1型与2型糖尿病患者残存的胰岛细胞功能存在差异，但随着GFR的降低，胰岛素需要量均降低[18]。但与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者由于外周和肝细胞的胰岛素抵抗，加之尿毒症导致的胰岛素抵抗增加，胰岛素需要减少的量可能是不同的，具体用量见表1。该研究发现，DN患者随GFR降低，胰岛素需要量可降低达一半，尤其是对于透析的患者。但研究结果并未发现不同类型糖尿病患者胰岛素减少的量具有统计学差异[20]。

　　对于CKDⅠ～Ⅱ期糖尿病患者，在降糖药的选择上并无限制，可以按《中国2型糖尿病防治指南》推荐的降糖方案合理选择。根据《中国2型糖尿病防治指南》推荐，诊断时存在体重下降，伴严重高糖症状的可以起始胰岛素治疗。具体的胰岛素用法用量在《中国2型糖尿病防治指南》中并未做特别强调和要求[20]。

　　人胰岛素或胰岛素类似物均可用于CKDⅢ～Ⅴ期糖尿病患者，但是需注意剂量的调整。美国医师协会建议GFR下降到10～50ml/min，胰岛素用量需降低25%，GFR<10ml/min，胰岛素用量需降低50%[21,22]。文献报道，对于CKDⅢ～Ⅴ期的糖尿病患者，血压控制稳定，此时好的血糖控制能够延缓GFR的降低[23]。

　　即使正在接受透析治疗的糖尿病肾病患者，过于宽松的血糖控制也会使死亡风险增加[24,25]。长期接受透析治疗的糖尿病患者，血糖控制相对不需要过于严格，但是，好的血糖控制可以延缓视网膜病变、神经病变或大血管病变进展[26]。

　　实际上，对于终末期DN患者血糖控制是否应该严格在文献报道中尚存在争议，原因是该期导致患者死亡的因素过于复杂。

　　低血糖是肾衰患者常见的并发症，尤其是在接受透析治疗的患者。DN患者胰岛素在体内的代谢活性降低，这意味着胰岛素需要的增加，但随胰岛素剂量的增加，胰岛素最大代谢活性和作用时间均增加，随之带来的低血糖事件的增加不容忽视。

　　另外，糖尿病患者肾脏生糖能力占到总体糖异生能力的30%，随着肾功能受损，糖异生能力随之降低，这也是造成低血糖风险增加的一个重要因素。因此对该组人群制定合理的降糖目标有助于降低并发症、减少低血糖发生，从而降低死亡率。建议目标HbA1c在7%左右。

　　最近有文献报道基线HbA1c>7.3%增加透析糖尿病患者的死亡风险[27]。研究发现，透析患者HbA1c与死亡率关系呈U型曲线。将HbA1c在7%～7.9%死亡发生风险定为1，低的糖化血红蛋白控制目标(HbA1c<7%)或高的糖化控制目标(HbA1c>8%)均导致死亡风险增加[28]。但是，对于透析患者的血糖控制指标，也有文献建议采用糖化白蛋白而非糖化血红蛋白，原因是前者不受透析、血红蛋白或促红素剂量影响。

　　无论是糖尿病血红蛋白还是糖化白蛋白，要制定出对于预后有很好提示作用的标准值，可能还需要大量的临床工作[29,30]。胰岛素治疗DN的疗效与患者糖尿病病程、肾功能分期、年龄、血压、血脂密切相关。

　　DN的管理应重视全面综合治疗，包括生活方式的改变，低蛋白饮食，控制血糖、血压、血脂，控制蛋白尿，适时的采取透析或移植治疗。在降糖药的选择上，轻度肾功能不全的患者可以优先选择从肾脏排泄较少的降糖药；严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选用基础-餐时的给药方案，餐时胰岛素以速效胰岛素为优，严密监测血糖，根据GFR水平调整胰岛素用量，以减少致死性低血糖或避免医源性低血糖的发生

　　日本干细胞疗法

　　通过对于干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官，并较终通过细胞组织或器官的移植实现对临床疾病的治疗。

　　干细胞技术较显著的作用：能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。

　　日本干细胞疗法的重要作用

　　1、修复特定器官或组织的损伤、恢复或增强其功能

　　2、恢复/重建/巩固人体的健康系统平衡

　　3、有效防治衰老疾病问题

　　日本干细胞疗法的特点

　　来源于自己的细胞

　　没有医疗理论方面的问题

　　不需要遗传基因

　　暂无导致癌化的报告