日本干细胞：胰岛β细胞专题胰岛再生调节路径

[本文为疾病百科知识，仅供阅读] 　发布日期：2020-09-18 　　阅读：579

　　胰岛素依赖型糖尿病是一种以β细胞减少或功能障碍为特点的、复杂的多因素疾病。胰腺β细胞的大小、对葡萄糖的反应性、胰岛素的分泌能力以及前体细胞分化的潜力都有很大的异质性，了解这些功能异质性背后的机制有助于发现新的β细胞再生方法。ErikBader团队发现，Fltp（Wnt/PCP*的效应器和报告基因）可以作为一个标记基因来把内分泌细胞分为两个亚群，并且区分出成熟的β细胞的增殖能力。本期胰岛β细胞专题，我们将为大家分享这项研究的具体结果及发现。

　　胰岛细胞异质性可能是由内分泌细胞的终端分化和平面偏振状态决定的

　　1966年，大鼠胰腺灌流方法由Sussman等学者首次建立，并先后由Assan、Giroix等进行了改进和完善，此后广泛应用于大鼠胰岛β细胞胰岛素分泌动力学研究。下面是具体的操作流程：

　　为了在分子水平验证组织极性的建立，ErikBader团队建立了FltpZV敲入/敲除小鼠模型，检测了小鼠出生后不同时间段和成年后Fltp的活性以及在成年小鼠的不同胰腺细胞中的活性。研究发现，在新生胰岛的发育过程中，胰岛细胞异质性的发生可能是由内分泌细胞的终端分化和平面偏振状态决定的。

　　FVR：Fltp启动子驱使的组蛋白2b（H2B）-Venus报告基因，其活性仅限于在已建立PCP下的终端分化细胞中。

　　新生胰岛β细胞成熟过程中，FVR+β细胞的分布数量

　　成年期小鼠内分泌细胞谱系中表达FVR的数量

　　FVR?和FVR+β细胞会对环境刺激做出不同的反应

　　随后，ErikBader团队把注意力放在β细胞上，首先研究了在机体不同状态下FVR?和FVR+β细胞的增殖能力，然后把FltpZV/+鼠的成熟胰岛分离出来，在各亚群层面上进行全基因组mRNA表达水平的测定。他们发现有997个基因在FVR?和FVR+的内分泌细胞上存在1.5倍以上的表达差异。进一步分析表明，FVR?的亚群中，Wnt和MAPK信号转换相关的基因表达量更高，FVR+的亚群中，成熟β细胞功能相关的基因表达量更高。

　　FVR+和FVR-细胞亚群中Ki-67表达细胞的激光扫描共聚焦显微镜图像

　　Ki-67表达的β细胞数量

　　注：Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原，数值越高，表明增殖越活跃。

　　这两个亚群细胞在基因表达上的差异可能预示着它们对环境的刺激会做出不同的反应。为了验证这点，该团队利用细胞谱系追踪的实验方法，发现Fltp谱系阴性细胞转化成了阳性细胞。

　　该团队还把FltpT2AiCre/+和Gt(ROSA)26mTmG的胰岛细胞移植到小鼠的眼睛中，并发现一开始由于营养物质供应缺乏，胰岛的体积呈缩小趋势；在移植的13天后，除了血管再生和胰岛体积减小，还检测到相应的Fltp谱系阴性细胞体积增大、数量增多，Fltp谱系阳性细胞体积减小、数量减少；在移植4周后，Fltp谱系阳性亚群重新恢复。

　　高糖饮食导致胰岛体积增大，β细胞增生肥大

　　随后，团队又在高脂饮食的小鼠模型上研究各内分泌细胞亚群的代谢情况。发现高脂饮食导致胰岛素抵抗和代偿性的β细胞增生肥大，但是导致β细胞功能紊乱的机制还不明确。在高脂饮食喂养八周后，团队观察到胰岛体积在稳定增大，且Fltp谱系阳性细胞横截面积也逐渐增大。

　　团队在分子机制上的研究发现3D结构和Wnt/PCP通路的活跃可以诱导β细胞的成熟，增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。该研究开辟了探究胰岛再生调节路径的新方法，并为基于成熟β细胞的移植和再生的治疗方法提供了更大的可能。

　　日本干细胞疗法

　　通过对于干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官，并较终通过细胞组织或器官的移植实现对临床疾病的治疗。

　　干细胞技术较显著的作用：能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。

　　日本干细胞疗法的重要作用

　　1、修复特定器官或组织的损伤、恢复或增强其功能

　　2、恢复/重建/巩固人体的健康系统平衡

　　3、有效防治衰老疾病问题

　　日本干细胞疗法的特点

　　来源于自己的细胞