[本文为疾病百科知识，仅供阅读] 　发布日期：2021-06-01 　　阅读：363

急性肾炎综合征（急性肾小球肾炎；感染后肾小球肾炎）是一种病理学表现为肾小球内弥漫性炎性改变，临床表现为突然起病的血尿，红细胞管型，轻度蛋白尿，时常伴有高血压，水肿和氮质血症为特征的综合征。

损害主要局限于肾小球，表现为体积增大，细胞增多。开始浸润的为中性粒细胞或嗜酸性细胞，其后为单核细胞。上皮细胞增生是常见的早期，暂时性表现。如果损害严重，可能出现微血栓形成。血液动力学改变导致少尿，常伴有上皮细胞新月体（包氏囊腔内由增生上皮细胞形成，可能由活化的巨噬细胞产生的生长因子介导）。内皮和系膜细胞数量增加，系膜区经常因水肿而大大增宽，含有中性粒细胞，死亡细胞，细胞碎片和上皮下电子致密物质沉积。

免疫荧光显微镜通常可显示免疫复合物IgG和补体呈颗粒状沉积。电子显微镜下，这些沉积物为半月形或驼峰状，位于上皮下区域。这些沉积物的存在开始补体介导的炎症反应，并导致肾小球损害。尽管有人推测免疫复合物中含有与链球菌有关的抗原，但此类抗原还未被找到。

干细胞作为当今医学领域的热点研究方向，为受损组织器官提供了修复再生的可能，这种治疗方式也得到了越来越多的关注。

迄今为止，脂肪间充质干细胞的分化能力受到了关注，最近发现间充质干细胞具有免疫调节能力。 我们至今为止一直关注脂肪来源间充质干细胞，其理由是作为临床优势，采集比较容易，增殖能力优良。 在细胞治疗中，培养间充质干细胞时添加的血清有可能成为微生物朊病毒等感染的风险，因此需要在不损害细胞增殖能力的情况下尽可能降低血清使用量。 脂肪来源间充质干细胞由于其优良的增殖能力，在5%以下(低血清培养脂肪来源干细胞: LASC )也显示出与20%血清培养的骨髓来源间充质干细胞(高血清培养骨髓来源干细胞: BM-MSC )同等的增殖。 另外，通过降低血清浓度进行培养，LASC会产生很多促进再生的因子、免疫调整的因子( Iwashima S et al. Stem Cells Dev 2009 )。

急性肾炎现在也是预后不良的肾炎，现状是目前只有类固醇环磷酰胺等免疫抑制剂有效的治疗方法，在这些免疫抑制剂中经常会经历感染和细胞毒性等副作用。 我们报告了将LASC给快速进行性肾炎大鼠模型，肾损害大幅度改善( Furu Hashi KET Al.j AM SOC NEP Hrol 2013 )。 除此之外，对急性肾功能障碍、腹膜炎、创伤治愈也证明了同样的疗效。 以这个动物实验的成果为基础，面向LASC治疗的临床应用，包括细胞调整和安全性探讨在内的基础研究也正在进行中。

给药LASC治疗大鼠抗GBM抗体型肾炎疗效

A. 低血清培养脂肪来源间充质干细胞( LASC )能改善抗肾小球基底膜抗体型肾炎模型大鼠的存活率。

B. LASC通常比培养脂肪来源间充质干细胞( HASC )显示出更强的肾保护效果。

C. LASC显示出比HASC更强的抑制半月体形成的效果(红框内)。

D. LASC比HASC明显减少向肾小球的CD68阳性浸润巨噬细胞(上段箭头)，进而增加CD163阳性免疫调节性巨噬细胞(下段箭头)。

LASC通常比培养脂肪来源间充质干细胞( HASC )显示出更强的肾保护效果，显示出抑制肾炎严重程度指标的半月体形成、浸润巨噬细胞的效果。 而且，LASC使CD163阳性免疫调节性巨噬细胞比HASC明显增加。

LASC对抗肾小球基底膜抗体型肾炎的作用机制

给药的LASC依赖于PGE2、IL-6，在肾炎部位诱导产生免疫抑制物质IL-10的免疫调节性巨噬细胞，对快速进行性肾炎比骨髓来源间充质干细胞HASC起到更好的治疗效果( Furu Hashi KET AL.JAA）

免疫学机制介导的肾脏病发病进展机制阐明

I )免疫调节性M2巨噬细胞在肾脏病中的作用

巨噬细胞是吞噬和处理异物的生物的清洁工，但已知过度活性化会产生组织炎症。 但是，最近在巨噬细胞中除了以往的炎症性巨噬细胞( M1巨噬细胞)之外，还明确了在组织修复过程中发挥炎症收敛等功能的新细胞群( M2巨噬细胞)的存在。 本研究室通过对患者肾活检组织、M2巨噬细胞特异性标志CD163阳性细胞进行染色，分析了M2巨噬细胞聚集的肾疾病引起的差异。 结果表明，在产生快速进行性肾小球肾炎的ANCA相关肾炎和全身性狼疮性红斑狼疮合并的活动型肾小球肾炎( class IV狼疮肾炎)肾小球中，CD163阳性M2巨噬细胞有优势地集聚( Endo NEO )。

代表性肾脏病及狼疮肾炎患者肾小球中CD163表达

各种肾脏病肾小球( a )、狼疮肾小球肾炎( b )的CD163染色图像(棕色为CD163阳性细胞)。

各种肾脏病(左)和狼疮肾炎(右)每单核细胞的CD163阳性细胞数。

IgAN:IgA肾病AAV:ANCA相关肾炎MNS :微小变化型肾病DMN :膜性肾病DMN :糖尿病肾病LN :狼疮肾炎

另外，成功地从小鼠骨髓细胞或iPS细胞中人为诱导了CD206阳性M2巨噬细胞。 进而，对导致透析可能性高的半月体形成性肾小球肾炎的小鼠模型，经静脉注射得到的M2巨噬细胞，明确了尿蛋白减少和肾组织障碍减轻等优良的肾障碍减少效果( Du Q et al. Am J Pathol 2016 )。 这表明，M2巨噬细胞的给药将来不仅可以成为肾小球肾炎，也可以成为其他炎症性疾病的治疗方法。

施用CD206+ M2巨噬细胞治疗小鼠抗GBM抗体型肾炎的疗效

骨髓源性CD206+ M2巨噬细胞给药可改善小鼠半月体形成肾小球肾炎( a-d )。 a :尿蛋白b:PAS阳性肾小球沉淀物c :肾小球半月体形成d :肾组织切片PAS染色像

来自iPS细胞的CD206+ M2巨噬细胞也能发挥与来自骨髓细胞同样的肾损害改善效果( e，f )。 e :尿蛋白f:PAS阳性肾小球沉积物( Du Q et al. Am J Pathol 2016 )

ii )开发使用白血球表达蛋白的新型肾脏病生物标志物

肾病的诊断、疾病活动性评价、治疗方针决定中，除了血清肌酐和验尿等筛选检查之外，还需要进行肾活检。 但是，肾活检对患者的身体负担很大，是不能反复进行的检查法。 因此，现在，期待着对肾脏疾病的诊断、治疗效果判定、预后预测有用的生物标志物。 本研究室以“肾小球肾炎的生物标志物开发”为目标，鉴定了候补分子。 在巨噬细胞中表达的CD163是血红蛋白-结合珠蛋白复合体的清道夫受体，通过LPS和氧化应激等外部刺激的细胞活性化，受到蛋白分解，释放其细胞外结构域( sCD163 )。 我们报告了2009〜2012年注册为N-KDR的72名人LN患者中，尿中sCD163上升、肾肾小球中CD163阳性细胞数、组织学疾病活动性之间的显着相关性( Endo N ET L.NEP Hrol Dial Transplaa 这个研究成果表明尿中sCD163作为狼疮肾炎的生物标志物是有用的。 今后，通过更大规模的患者集团进行验证，提高了CD163的临床意义，同时，现在也在研究其他候补分子。

左.各种肾脏病患者尿中sCD163比较。右.狼疮肾炎每个组织分类的比较

用ELISA法测定2009〜2012年N-KDR录患者尿中sCD163，用尿中Cr标准化。

normal :正常IgAN:IgA肾病AAV:ANCA相关肾炎MNS :微小变化型肾病DMN :膜性肾病LN :狼疮性肾炎

着眼于间充质干细胞的肾间质纤维化的机制阐明和新治疗法的开发

器官纤维化是创伤治愈中的一个转归，是在所有器官的慢性疾病和老化引起的功能不全状态中普遍认可的组织变化。 在肾脏中，阶段进展的慢性肾脏病中的肾纤维化相当于此。 所谓纤维化，被说明为“平滑肌肌动蛋白(α-SMA )阳性肌纤维母细胞的增生和与之相伴的细胞外基质的沉积”，但实际上肌纤维母细胞的本态和起源尚未确定，有诸多说法，有输尿管上皮细胞外周血祖细胞骨髓干细胞血管内皮细胞等多个报告。 作为通过细胞家谱分析得到实验证实的东西之一，有间充质干细胞( MSC:Mesenchymal Stem/Stromal Cell )。 MSC最大的特征是具有炎症部位聚集性和肿瘤聚集性，进而发挥炎症镇静化作用。 但是，聚集在炎症和肿瘤中的MSC是“双刃剑”，聚集的MSC随着时间的推移分化为α-SMA阳性肌成纤维细胞，带来纤维化成为问题。

随着肾脏间质的纤维化，Wnt信号增强(免疫染色)

在这种情况下，最近鉴定了MSC作为特异性标记分子的Meflin (梅弗林) (日本特愿2015-153712，Maeda K，et al. Sci Rep，2016 )。 Meflin与迄今为止的MSC标记不同，不在造血干细胞、血细胞、上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、神经细胞、癌细胞中表达。 而且，Meflin在原位杂交中发现在肾间质及肾小球血管极的细胞中表达。

一方面认为这种“Meflin阳性MSC”聚集在炎症部位，有助于组织修复，另一方面认为随着病情的发展，分化为Meflin阴性α-SMA阳性肌成纤维细胞，参与肾间质的纤维化，正在进行实验。